免疫治療：骨癌患者的福音
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發(fā)布日期：2019-05-21
骨癌，又稱骨腫瘤，分原發(fā)與繼發(fā)。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤是指原發(fā)骨外器官、組織的惡性腫瘤（癌或肉瘤）通過(guò)血液或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到骨骼，所產(chǎn)生的繼發(fā)腫瘤。骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率占全身轉(zhuǎn)移性腫瘤的15%～20%，僅次于肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，發(fā)病率占惡性骨腫瘤的第 1 位。
流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究資料表明，好發(fā)年齡 40～60 歲，男性多于女性，約為 3∶1。吸煙，酗酒等都與骨轉(zhuǎn)移癌發(fā)病相關(guān)。深究骨轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病相關(guān)因素，我們可以知道為什么中國(guó)會(huì)成為轉(zhuǎn)移癌的高發(fā)地了，因?yàn)槲覈?guó)人口基數(shù)龐大，該疾病危害巨大。骨轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)生于中軸骨，特別是胸椎、腰椎、骨盆，以及四肢的近心端。原發(fā)病灶以乳腺、肺、前列腺、腎及甲狀腺等惡性腫瘤最為常見(jiàn)，約占所有病例的 80%。目前，治療轉(zhuǎn)移癌的主要方法仍然以手術(shù)、放射介入、化療等為主，但治療結(jié)果往往不盡人意。多數(shù)病人就診時(shí)已屬轉(zhuǎn)移癌晚期，并且已經(jīng)有肺部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不符合手術(shù)治療指征及存在術(shù)后高復(fù)發(fā)率等問(wèn)題；同時(shí)大多數(shù)轉(zhuǎn)移癌病人不具備良好的身體器官功能儲(chǔ)備，對(duì)介入、化療耐受差。
目前，我國(guó)骨轉(zhuǎn)移癌患者五年生存率僅5%。因此，尋求一種新的治療轉(zhuǎn)移癌的方法是當(dāng)務(wù)之急。
近年來(lái)，腫瘤的免疫治療逐漸成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。腫瘤免疫治療的特點(diǎn)在于激發(fā)特異性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫排斥能力，抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移能力。國(guó)際腫瘤聯(lián)盟骨腫瘤研究協(xié)會(huì)以及美國(guó)骨腫瘤研究協(xié)會(huì)等制定的國(guó)際指南也明確指出，對(duì)于晚期骨轉(zhuǎn)移癌病人，免疫治療可以選擇作為一種有效的治療手段。
骨轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)制十分復(fù)雜，其中免疫功能紊亂是一個(gè)重要因素。而多種免疫效應(yīng)機(jī)制能夠靶向腫瘤細(xì)胞從而激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，主要包括：細(xì)胞免疫治療、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑。下面，我們就以上4種轉(zhuǎn)移癌常用的免疫治療方法的研究現(xiàn)狀做一下介紹。
細(xì)胞免疫治療是指根據(jù)免疫學(xué)原理，利用免疫細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移癌。根據(jù)作用機(jī)制將其分為兩類(lèi)：
（一）被動(dòng)細(xì)胞免疫治療：回輸經(jīng)過(guò)體外激活和擴(kuò)增至一定數(shù)量后具有內(nèi)在抗腫瘤活性的自體免疫細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮殺傷腫瘤作用，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)以及 NK 細(xì)胞。
（二）主動(dòng)細(xì)胞免疫治療：回輸能在體內(nèi)激發(fā)病人的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞，例如樹(shù)突狀細(xì)胞(DC 細(xì)胞)等。
①CIK 細(xì)胞：從人的外周血、骨髓或者臍血中分離出來(lái)的 T 細(xì)胞，在體外激活增殖，使其產(chǎn)生非特異性殺傷腫瘤的能力。其具有T 淋巴細(xì)胞的廣譜抗瘤活性，而且不受非人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的限制。CIK細(xì)胞通過(guò)直接殺傷作用，分泌細(xì)胞因子，如分泌干擾素 γ (IFNＧγ)、腫瘤壞死因子 α ( TNFＧα)、白細(xì)胞介素2(ILＧ２)，以及活化腫瘤細(xì)胞凋亡基因，如 FLIP、Bcl２xL、DADI 等發(fā)揮抗腫瘤作用。有研究表明，對(duì)于已經(jīng)行大段瘤體切除及新輔助化療治療的轉(zhuǎn)移癌病人。CIK 細(xì)胞免疫治療能明顯改善病人的無(wú)瘤生存期及總生存期，是一種具有很大的臨床應(yīng)用前景的骨轉(zhuǎn)移癌治療新細(xì)胞。
②CAR 可特異性識(shí)別目標(biāo)抗原，通過(guò)激活信號(hào)，引起T細(xì)胞激活和增殖，進(jìn)而使得免疫細(xì)胞具有特異性殺傷腫瘤的能力。而CAR-T就是通過(guò)整合CAR基因修飾T細(xì)胞，不依賴MHC使T細(xì)胞活化進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。在臨床治療中，CAR-T細(xì)胞在治療白血病等方面都取得了一定的療效，但是其在骨轉(zhuǎn)移癌治療方面沒(méi)有進(jìn)展報(bào)告，值得進(jìn)一步臨床深入試驗(yàn)。
③NK 細(xì)胞：是固有免疫細(xì)胞，是抵抗腫瘤第一道防線的關(guān)鍵。NK細(xì)胞的主要特點(diǎn)是不需要預(yù)先刺激就可以直接破壞腫瘤細(xì)胞。目前已有研究結(jié)果顯示，在HCC病人的肝臟中，NK 細(xì)胞數(shù)量極少，其受體的失調(diào)可能是導(dǎo)致相關(guān)性轉(zhuǎn)移癌基因突變發(fā)生的重要節(jié)點(diǎn)，因此有學(xué)者認(rèn)為靶向NK受體治療可以作為一種潛在的治療骨轉(zhuǎn)移癌的方法。
④DC 細(xì)胞：是體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，可將抗原特異性地呈遞給T細(xì)胞，產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答，在機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。而腫瘤病人體內(nèi)，多數(shù)DC分化成熟障礙，導(dǎo)致其不能激發(fā)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。以DC為基礎(chǔ)的細(xì)胞治療屬于腫瘤疫苗治療，以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，目前已成為研究熱點(diǎn)。
細(xì)胞因子是由免疫系統(tǒng)中的多種細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞和T細(xì)胞)產(chǎn)生的用于調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的可溶性信號(hào)蛋白，主要包括IFN、IL、TNF 及集落刺激因子等。近年來(lái)，隨著對(duì)轉(zhuǎn)移癌免疫治療的不斷探索，發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)注入免疫刺激性細(xì)胞因子的方法來(lái)加強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)移癌的免疫應(yīng)答。重組人類(lèi) IFNＧα 是第一個(gè)在轉(zhuǎn)移癌中經(jīng)歷大量臨床研究的免疫抑制劑。其主要有3種類(lèi)型，分別為 IFNＧα 、IFNＧβ、IFNＧγ ，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明3種類(lèi)型的干擾素均可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或自噬來(lái)抑制轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的發(fā)展。
治療性腫瘤疫苗主要分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是以腫瘤裂解物為代表的非靶向疫苗；另一類(lèi)則是以肽鏈型疫苗為代表的靶向疫苗。其中靶向疫苗因其特異性強(qiáng)，不良反應(yīng)較小而得到廣泛關(guān)注。然而，在臨床應(yīng)用中腫瘤疫苗的效果有些差強(qiáng)人意，其中最大障礙是缺乏腫瘤特異性抗原。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療屬于間接免疫治療，指通過(guò)阻滯某些特定的通路來(lái)抵抗疾病(如腫瘤)。因程序性死亡及其配體(PD-1/ PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA-4)在腫瘤微環(huán)境中經(jīng)常表達(dá)增高，這兩者常作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要的靶點(diǎn)。抗 CTLA-4單抗是唯一應(yīng)用于轉(zhuǎn)移癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其主要機(jī)制是干擾T細(xì)胞的活化以及增殖。雖然靶向CTLA-4在轉(zhuǎn)移癌上應(yīng)用甚少，但與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1/ PD-L1抑制劑聯(lián)用成為研究的主流方向。近年來(lái) ASCO 宣布 BMS 的PD-1抗體 的Ⅰ/Ⅱ期臨床結(jié)果，表明在進(jìn)展期轉(zhuǎn)移癌中安全有效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療雖為轉(zhuǎn)移癌病人帶來(lái)了希望，但是仍存在不良反應(yīng)和耐藥的現(xiàn)象，我們期待通過(guò)對(duì)腫瘤微環(huán)境的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)，加快精準(zhǔn)治療的步伐，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)化定制。
總之，骨轉(zhuǎn)移癌的免疫治療是當(dāng)前臨床治療研究的新方向，也是臨床上繼手術(shù)、化療、放療之后的第4種有效治療腫瘤的方法，未來(lái)可能是最有效的治療措施，也是極大地改善轉(zhuǎn)移癌患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的關(guān)鍵措施。希望骨轉(zhuǎn)移癌的治療在眾多癌癥療法中獲得臨床上的突破，為廣大骨轉(zhuǎn)移癌患者帶來(lái)更好的治療希望。
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骨與軟組織腫瘤科 ?靳松 ?陳鏗/文
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