在臨床中，急性心肌梗死和中風(fēng)事件的主要原因已被追溯到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂,，其中鈣化斑形成是內(nèi)膜動(dòng)脈粥樣硬化斑核心，針對(duì)其研究是目前心血管領(lǐng)域重大科學(xué)問題,。動(dòng)脈鈣化是以羥基磷灰石晶體異位沉積在血管中為特征,，促進(jìn)動(dòng)脈的易損性和破裂。動(dòng)脈鈣化在現(xiàn)在被認(rèn)為是類似于成骨細(xì)胞分化的一種主動(dòng)的成骨分化過程,，血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)是主要的貢獻(xiàn)者,。但由于對(duì)動(dòng)脈鈣化的發(fā)病機(jī)制缺乏全面的認(rèn)識(shí)，目前還沒有確定有效的干預(yù)措施,。

IDO1(吲哚胺2,3-雙加氧酶1)是色氨酸代謝的關(guān)鍵性酶,，犬尿氨酸是主要的初始下游產(chǎn)物，犬尿氨酸與色氨酸的比率反映了IDO1的活性,。IDO1功能障礙被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。RUNX2(runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2)是成骨細(xì)胞分化和軟骨細(xì)胞成熟的標(biāo)志,，具有成骨表型的VSMCs可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化鈣化和斑塊不穩(wěn)定,。然而，目前尚不清楚IDO1缺失介導(dǎo)的色氨酸代謝異常是否會(huì)導(dǎo)致 VSMCs成骨重編程和鈣化,。

代謝和動(dòng)脈鈣化之間的關(guān)系一直是黃輝教授團(tuán)隊(duì)的重要研究方向,，最近我院副院長(zhǎng)、心血管疾病專家黃輝教授及美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士,、喬治亞州立大學(xué)鄒明輝教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Circulation（IF=30）發(fā)表了題為“Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Deletion–Mediated Kynurenine Insufficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Exacerbates Arterial Calcification”的文章,，首次揭示了IDO1及其代謝物在抑制動(dòng)脈鈣化中的作用，為治療其提供了新思路,。

該研究在臨床樣本中發(fā)現(xiàn),，與沒有鈣化的患者相比，在冠狀動(dòng)脈鈣化患者的血清樣本中IDO1活性受損,，色氨酸分解代謝物（包括犬尿氨酸等）減少,。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IDO1的整體缺乏加重體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化鈣化,。進(jìn)而揭示在VSMCs而非巨噬細(xì)胞中的條件性IDO1功能喪失,，促進(jìn)鈣化病變的發(fā)展和RUNX2的表達(dá)增加。相比之下,，體內(nèi)補(bǔ)充犬尿氨酸可顯著抑制內(nèi)膜鈣化的進(jìn)展,，并且使RUNX2的表達(dá)降低,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IDO1的缺失抑制了RUNX2的蛋白酶體降解，從而增強(qiáng)了VSMCs的成骨重編程,。IDO1的下游產(chǎn)物犬尿氨酸作為芳烴受體的內(nèi)源性配體,，控制cullin 4B和芳烴受體之間的相互作用，形成與RUNX2結(jié)合的CUL4B^AhR E3泛素連接酶復(fù)合體,，隨后促進(jìn)RUNX2的泛素化-蛋白酶體降解,。

總之，該研究發(fā)現(xiàn),，犬尿氨酸是一種IDO1介導(dǎo)的色氨酸代謝的主要產(chǎn)物,，可通過芳烴受體依賴的非基因組途徑促進(jìn)RUNX2的泛素化，從而導(dǎo)致其蛋白酶體降解,。而IDO1缺失導(dǎo)致的犬尿氨酸不足會(huì)促進(jìn)RUNX2介導(dǎo)的VSMCs成骨重編程和體內(nèi)鈣化,。

該工作由中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院聯(lián)合佐治亞州立大學(xué)、中山大學(xué)深圳藥學(xué)院和東華醫(yī)院共同完成,，第一作者歐陽柳為黃輝教授博士生,，共同通訊作者黃輝教授多年來一直致力于動(dòng)脈鈣化、血管衰老的研究,，注重與不同團(tuán)隊(duì)的合作共贏,，持續(xù)和英國(guó)格拉斯哥大學(xué)、美國(guó)加利福尼亞大學(xué)和澳門科技大學(xué)及企業(yè)等合作,，在高血壓,、心腎對(duì)話新媒介、炎性衰老和表觀遺傳學(xué)等方面,，探索動(dòng)脈鈣化發(fā)生機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化,，取得系列創(chuàng)新性成果，在該領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)表相關(guān)研究成果,，包括Circulation（2022）,、J Clin Invest（2021，2022）和Hypertension（2018,，2021,，2022）等專業(yè)期刊。

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通訊員--馮敏嘉

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