張宜乾、姜波團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓中間質(zhì)巨噬細(xì)胞調(diào)控肺動(dòng)脈纖維化新機(jī)制
?5月13日，中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院胸外科張宜乾、姜波團(tuán)隊(duì)在循環(huán)系統(tǒng)領(lǐng)域著名期刊Circulation Research在線發(fā)表題為MHCIIhiLYVE1loCCR2hi?Interstitial Macrophages Promote Medial Fibrosis in Pulmonary Arterioles and Contribute to Pulmonary Hypertension的研究型論文。該研究首次報(bào)道在遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈內(nèi)招募聚集的間質(zhì)巨噬細(xì)胞亞群通過WNT11/PCP通路調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和膠原分泌，導(dǎo)致動(dòng)脈中膜纖維化和動(dòng)脈重構(gòu)，從而促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展的機(jī)制。
遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈重構(gòu)是肺動(dòng)脈高壓（PH）的關(guān)鍵病理改變之一，重構(gòu)動(dòng)脈內(nèi)常伴有明顯的血管纖維化和巨噬細(xì)胞浸潤，但兩者間的關(guān)聯(lián)目前尚不明確。此研究擬揭示PH以及特發(fā)性動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）中肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞（iMΦ）浸潤引起肺遠(yuǎn)端動(dòng)脈（PA）纖維化的重要作用，并深入探究產(chǎn)生機(jī)制和相應(yīng)治療靶點(diǎn)。
本研究利用IPAH患者和PH大鼠肺組織探究PA各層纖維化和iMΦ浸潤情況，以及它們與IPAH/PH嚴(yán)重程度的相關(guān)性。使用單細(xì)胞RNA測序、細(xì)胞譜系追蹤、iMΦ-肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）共培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究肺內(nèi)的細(xì)胞異質(zhì)性、致病iMΦs細(xì)胞來源，并驗(yàn)證iMΦs促進(jìn)PA纖維化的分子機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，IPAH/PH-PA中膜增多的膠原沉積和纖維化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，并且iMΦ浸潤參與了這些病理過程。單細(xì)胞RNA測序分析揭示MHCIIhiLYVE1loCCR2hi?iMΦs為PH刺激下肺內(nèi)擴(kuò)增最顯著的iMΦ亞群，它們與PASMCs的互作可能是導(dǎo)致PA中膜纖維化的主要原因。譜系追蹤實(shí)驗(yàn)提示這些MHCIIhiLYVE1loCCR2hi?iMΦs來源于外周招募的單核細(xì)胞。機(jī)制上，MHCIIhiLYVE1loCCR2hi?iMΦs通過WNT11/PCP通路促進(jìn)PASMCs向成纖維細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)膠原分泌。PH大鼠肺內(nèi)的iMΦ特異性Wnt11敲除可逆轉(zhuǎn)PASMCs的表型轉(zhuǎn)化并減輕PA中膜纖維化和血管順應(yīng)性，從而改善PH。此外，髓系細(xì)胞的Ccr2敲除抑制了PH-PAs內(nèi)MHCIIhiLYVE1loCCR2hi?iMΦs招募，故亦對PH有改善作用。
此研究表明，招募的MHCIIloLYVE1hi iMΦs是導(dǎo)致PH/IPAH-PA中膜纖維化的重要細(xì)胞亞群，其通過WNT11/PCP信號通路促進(jìn)PASMCs向成纖維細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化并表達(dá)纖維化基因。靶向抑制iMΦs的WNT11或CCR2表達(dá)可改善PA中膜纖維化和血管順應(yīng)性，從而減輕PH的疾病進(jìn)展。
中大八院胸外科張宜乾、姜波以及同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院胸外科胡學(xué)飛為本文共同通訊作者。中大八院胸外科邱凡、苗浩然和惠洪亮為論文共同第一作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金項(xiàng)目、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目、深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目和中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院優(yōu)秀醫(yī)學(xué)創(chuàng)新人才計(jì)劃項(xiàng)目資助。
張宜乾和姜波課題組致力于心肺血管疾病（肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病、心肌梗死）的新型診療策略和發(fā)病新機(jī)制的探索工作。近五年來，該團(tuán)隊(duì)在Circ Res（2025）、Am J Respir Cell Mol Biol（2023）、Theranostics（2023/2023）、Acta Pharmacol Sin（2022）、J Thorac Cardiovasc Surg（2021）等國際知名期刊發(fā)表多項(xiàng)相關(guān)研究工作。
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326173
