近日，我院張慧東教授團(tuán)隊在國際頂級期刊《Redox Biology》（中科院一區(qū)top）發(fā)表題為“Hypoxia causes trophoblast cell ferroptosis to induce miscarriage through lnc-HZ06/HIF1α-SUMO/NCOA4 axis”原創(chuàng)性實驗研究成果。該研究首次闡明了滋養(yǎng)層細(xì)胞缺氧導(dǎo)致鐵死亡進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)的新途徑和新機(jī)制,，表明缺氧微環(huán)境是女性生殖健康的一個新的風(fēng)險因素,，為治療不明病因的流產(chǎn)提供了新的見解。

人類滋養(yǎng)層細(xì)胞的功能障礙可能會導(dǎo)致流產(chǎn)（異常的早期胚胎丟失）,，這通常受到lncRNA的調(diào)節(jié)。鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡。缺氧是哺乳動物細(xì)胞不可避免的重要特征,。然而,，滋養(yǎng)層細(xì)胞缺氧是否會導(dǎo)致鐵死亡進(jìn)而誘發(fā)流產(chǎn)，以及是否受到lncRNA的調(diào)節(jié),，這些是完全未知的,。

在這項工作中，張慧東教授團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)人類滋養(yǎng)層細(xì)胞缺氧會導(dǎo)致鐵死亡,，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn),。我們鑒定了一種新的lncRNA（lnc-HZ06），它可以同時調(diào)節(jié)缺氧（HIF1α蛋白）,、鐵死亡和流產(chǎn),。機(jī)制上，HIF1α-SUMO,，而不是HIF1α本身,，主要作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)缺氧滋養(yǎng)層細(xì)胞中NCOA4的轉(zhuǎn)錄。Lnc-HZ06通過抑制SENP1介導(dǎo)的去SUMO化來促進(jìn)HIF1α的SUMO化,。HIF1α-SUMO也作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)lnc-HZ06的轉(zhuǎn)錄,。因此，lnc-HZ06和HIF1α-SUMO形成了一個正反饋循環(huán),。該循環(huán)在缺氧滋養(yǎng)層細(xì)胞,、不明病因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者絨毛組織和缺氧處理的小鼠胎盤組織中上調(diào)，通過上調(diào)HIF1α-SUMO介導(dǎo)的NCOA4轉(zhuǎn)錄進(jìn)一步誘導(dǎo)鐵死亡和流產(chǎn),。此外,，在缺氧小鼠模型中，敲低小鼠lnc-hz06或Ncoa4可以有效地抑制鐵死亡并減輕流產(chǎn),?？傊狙芯繛槔斫鈒nc-HZ06/HIF1α-SUMO/NCOA4軸在缺氧,、鐵死亡和流產(chǎn)中的調(diào)節(jié)作用提供了新的見解,，也為治療流產(chǎn)提供了一種有效的方法。

博士研究生田鵬,、許仲妍和碩士研究生郭佳蓉為該論文的共同第一作者,，張慧東教授為該論文的唯一通訊作者，我院為該論文第一完成單位,。

上述研究受到國家自然科學(xué)基金,、深圳市基礎(chǔ)研究面上項目、福田區(qū)衛(wèi)生健康系統(tǒng)科研項目,、我院優(yōu)秀醫(yī)學(xué)創(chuàng)新人才項目等基金的資助,。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103073.

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張慧東博士

中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院研究員，博士生導(dǎo)師

張慧東教授一直圍繞“環(huán)境和流產(chǎn)”主題,，從事環(huán)境有害因素引發(fā)不明病因流產(chǎn)中的作用和調(diào)控機(jī)制研究,，研究成果以第一或通訊作者在Adv Sci (2024),、Nucleic Acids Res (2018, 2020)、Autophagy (2024),、Redox Biology (2024),、Environ Health Persp (2023)、ACS Nano (2024),、Environ Int (2023),、Part Fibre Toxicol (2024)、J Hazard Mater (2024, 2023),、Proc Natl Acad Sci USA (2011)、Sci Total Environ (2021),、Crit Rev Biochem Mol Biol (2020),、J Biol Chem (2016, 2012a, 2012b, 2009a, 2009b, 2009c)等國際知名雜志上發(fā)表代表性成果70篇。曾入選/獲得自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金（2015）,、遼寧省科技獎勵一等獎（2015）,、中國毒理學(xué)會優(yōu)秀青年科技獎（2016）、四川省衛(wèi)計委領(lǐng)軍人才（2017）,、四川省特聘專家（2017）,、四川大學(xué)青年科技人才獎（2017）、四川省衛(wèi)健委學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人（2018）,、四川省專家評議（審）委員會（2020）,、四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人（2020）、深圳市高層次專業(yè)人才（2021）等,。

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醫(yī)學(xué)研究中心/文圖

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