近日,，我院張慧東教授團(tuán)隊(duì)在環(huán)境科學(xué)與生態(tài)學(xué)領(lǐng)域國際頂級期刊《Environment? International》（中科院一區(qū)top）發(fā)表題為“BaP/BPDE suppressed endothelial cell angiogenesis to induce miscarriage by promoting MARCHF1/GPX4-mediated ferroptosis”原創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)研究成果,，揭示了環(huán)境污染物BaP暴露通過導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡,，抑制血管生成進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)的新機(jī)制。

多環(huán)芳烴（PAHs）是一類典型的持久性有機(jī)污染物和內(nèi)分泌干擾物,，其長期且廣泛存在于環(huán)境中,，易于接觸且無可避免,。苯并[a]芘（BaP）是PAHs的典型代表,，其在體內(nèi)的最終代謝產(chǎn)物是苯并[a]芘-7,8-二氫二氧-9,10-環(huán)氧化物（BPDE）,。BaP及BPDE具有強(qiáng)烈的致癌,、致畸,、致突變的作用，前期實(shí)驗(yàn)室多項(xiàng)研究表明BaP/BPDE暴露與流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān),。因此,，揭示BaP或BPDE如何引發(fā)流產(chǎn)及其中潛在的分子機(jī)制對于保護(hù)女性妊娠具有重要意義。

該研究采用細(xì)胞模型,、臨床樣本和動物模型研究,，發(fā)現(xiàn)BPDE暴露促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）鐵死亡進(jìn)而抑制血管生成進(jìn)一步誘導(dǎo)流產(chǎn),。首先，在機(jī)制上,，BPDE暴露增加了細(xì)胞內(nèi)游離Fe²⁺水平,，進(jìn)而增加了脂質(zhì)過氧化水平。同時,，BPDE暴露也上調(diào)了MARCHF1蛋白水平,，促進(jìn)了MARCHF1介導(dǎo)的GPX4的泛素化降解，從而下調(diào)了GPX4蛋白水平,。這兩種途徑都導(dǎo)致HUVEC發(fā)生鐵死亡,，進(jìn)而下調(diào)血管形成的兩個關(guān)鍵蛋白VEGFA和ANG-1，直接抑制血管生成,。此外,，通過構(gòu)建流產(chǎn)動物模型發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Gpx4可以有效抑制BaP暴露小鼠模型中的鐵死亡水平，部分回復(fù)血管生成,，并削弱流產(chǎn),。結(jié)合收集的健康對照（HC）和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RM）患者的樣本，發(fā)現(xiàn)血清中游離Fe²⁺和VEGFA水平可作為預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險的檢測指標(biāo),。該研究不僅揭示了BaP/BPDE暴露誘導(dǎo)鐵死亡,、抑制血管生成進(jìn)而誘發(fā)流產(chǎn)的新的毒理學(xué)效應(yīng)和潛在分子機(jī)制，同時提醒公眾在懷孕期間避免接觸多環(huán)芳烴,，以有效預(yù)防不良妊娠結(jié)局,。

碩士研究生張瑩和楊陽為該論文的共同第一作者，張慧東教授為該論文的唯一通訊作者,，我院為第一作者第一署名單位和唯一通訊作者署名單位,。

本論文受到國家自然科學(xué)基金、深圳市基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目,、福田區(qū)衛(wèi)生健康系統(tǒng)科研項(xiàng)目,、我院優(yōu)秀醫(yī)學(xué)創(chuàng)新人才項(xiàng)目等基金的資助。

?

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.108237

?

學(xué)者介紹：

張慧東教授一直圍繞“環(huán)境和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”主題,，從事環(huán)境有害因素引發(fā)流產(chǎn)中的作用和調(diào)控機(jī)制研究,，研究成果以第一或通訊作者發(fā)表在Proc. Natl. Acad. Sci. USA、Nucleic Acids Res,、Environ. Health Persp.,、Environ Int.、J. Hazard. Mater.,、J. Biol. Chem.,、Sci Total Environ.、Cell Biol. Toxicol.,、Ecotoxicol. Environ. Saf.等國際知名雜志上,。

?

科研科 潘海濱/文圖

?