近日,，我院黃輝教授團隊與中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院周家國教授、廣東省中醫(yī)院范小平主任合作,，在心血管領(lǐng)域頂刊《Circulation》（中科院一區(qū)Top,，IF: 39.9）上發(fā)表了題為“Bestrophin3 Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Activates MEKK2/3–MAPK Signaling to Trigger Spontaneous Aortic Dissection” 的論文，該研究歷時多年,，深入報道了Bestrophin3-MEKK2/3信號軸在調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）表型轉(zhuǎn)換和主動脈夾層形成中的關(guān)鍵作用,。研究成果受到期刊高度認(rèn)可，接收后被選為亮點研究在出版前提前上線,。

主動脈夾層(Aortic dissection,，AD)是指主動脈腔內(nèi)血液沖入內(nèi)膜破口進入主動脈壁中層，撕裂動脈壁形成真假兩腔分離的一類疾病,。AD病情發(fā)展迅速,，一旦形成血管破裂，患者死亡率極高,。目前,，臨床尚無有效治療AD的藥物。因此,，明確AD的關(guān)鍵發(fā)病機制和防治靶點,，進而尋找防預(yù)或逆轉(zhuǎn)AD的藥物具有重要意義。

該論文發(fā)現(xiàn)人和小鼠AD血管組織中Bestrophin3表達(dá)顯著降低,。通過構(gòu)建不同類型細(xì)胞的條件性敲除小鼠,，發(fā)現(xiàn)VSMC特異性敲除Bestrophin3可誘導(dǎo)小鼠自發(fā)形成AD,，且發(fā)病率會隨著年齡增長而攀升。反之,，過表達(dá)Bestrophin3則有效抑制小鼠AD形成,。進一步該研究采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)Bestrophin3缺失阻礙了收縮型VSMC向纖維肌細(xì)胞的表型調(diào)節(jié),，導(dǎo)致纖維肌細(xì)胞丟失,，減少血管壁的骨架蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)含量，進而誘發(fā)AD,。單細(xì)胞測序結(jié)果進一步顯示纖維肌細(xì)胞丟失亦是人升主動脈夾層和動脈瘤的典型病理特征,。分子機制上，該研究發(fā)現(xiàn)Bestrophin3缺失可激活MEKK2/3的磷酸化,，抑制其磷酸化依賴的泛素化降解,，升高MEKK2/3蛋白水平，進而活化下游MAPKs級聯(lián)信號,，導(dǎo)致AD發(fā)生,。敲減MEKK2/3 或者使用二者的抑制劑均可有效遏制小鼠AD的發(fā)生發(fā)展。該研究明確了纖維肌細(xì)胞亞群在維持血管穩(wěn)態(tài)中的重要作用,，表明Bestrophin3-MEKK2/3信號軸有望成為防治AD的有效新靶點,。

▲血管平滑肌細(xì)胞Bestrophin3缺乏通過激活MEKK2/3-MAPK信號軸誘導(dǎo)自發(fā)性主動脈夾層

我院心血管內(nèi)科張亭亭副研究員、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士研究生雷青青,、官鑫等為該論文的共同第一作者,，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院周家國教授、我院黃輝教授和廣東省中醫(yī)院范小平主任為該論文的共同通訊作者,。我院為該論文第一完成單位,。

該論文受國家自然科學(xué)基金重點項目、國家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合項目和國家重點研發(fā)計劃等資助,。

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原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063029

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學(xué)者介紹：

黃輝,，教授、主任醫(yī)師,、博士生導(dǎo)師,、國家優(yōu)青，中大八院副院長,，長期從事動脈鈣化的新機制及防治的研究,。先后主持多項重大科研項目，包括國家自然科學(xué)基金項目國際合作交流項目,、優(yōu)秀青年基金項目和多個面上項目，科技部國家重點研發(fā)計劃課題,，中央軍委重點項目等,，累計發(fā)表SCI期刊論文100余篇,。

張亭亭，博士,、副研究員,、碩士生導(dǎo)師、深圳市高層次引進人才,，主要從事心血管疾病發(fā)病機制和防治靶點的研究,。近年先后主持國家自然科學(xué)基金青年項目、廣東省區(qū)域聯(lián)合項目,、博士后面上項目,、深圳市科技計劃基礎(chǔ)研究面上項目、院內(nèi)創(chuàng)新人才項目等基金多項,，研究成果已發(fā)表SCI論文8篇,。

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心血管內(nèi)科 張亭亭

科研科 潘海濱

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