近日，我院黃輝教授團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院周家國教授、廣東省中醫(yī)院范小平主任合作，在心血管領(lǐng)域頂刊《Circulation》（中科院一區(qū)Top，IF: 39.9）上發(fā)表了題為“Bestrophin3 Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Activates MEKK2/3–MAPK Signaling to Trigger Spontaneous Aortic Dissection” 的論文，該研究歷時(shí)多年，深入報(bào)道了Bestrophin3-MEKK2/3信號(hào)軸在調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）表型轉(zhuǎn)換和主動(dòng)脈夾層形成中的關(guān)鍵作用。研究成果受到期刊高度認(rèn)可，接收后被選為亮點(diǎn)研究在出版前提前上線。

主動(dòng)脈夾層(Aortic dissection，AD)是指主動(dòng)脈腔內(nèi)血液沖入內(nèi)膜破口進(jìn)入主動(dòng)脈壁中層，撕裂動(dòng)脈壁形成真假兩腔分離的一類疾病。AD病情發(fā)展迅速，一旦形成血管破裂，患者死亡率極高。目前，臨床尚無有效治療AD的藥物。因此，明確AD的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制和防治靶點(diǎn)，進(jìn)而尋找防預(yù)或逆轉(zhuǎn)AD的藥物具有重要意義。

該論文發(fā)現(xiàn)人和小鼠AD血管組織中Bestrophin3表達(dá)顯著降低。通過構(gòu)建不同類型細(xì)胞的條件性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)VSMC特異性敲除Bestrophin3可誘導(dǎo)小鼠自發(fā)形成AD，且發(fā)病率會(huì)隨著年齡增長而攀升。反之，過表達(dá)Bestrophin3則有效抑制小鼠AD形成。進(jìn)一步該研究采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)Bestrophin3缺失阻礙了收縮型VSMC向纖維肌細(xì)胞的表型調(diào)節(jié)，導(dǎo)致纖維肌細(xì)胞丟失，減少血管壁的骨架蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)含量，進(jìn)而誘發(fā)AD。單細(xì)胞測序結(jié)果進(jìn)一步顯示纖維肌細(xì)胞丟失亦是人升主動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤的典型病理特征。分子機(jī)制上，該研究發(fā)現(xiàn)Bestrophin3缺失可激活MEKK2/3的磷酸化，抑制其磷酸化依賴的泛素化降解，升高M(jìn)EKK2/3蛋白水平，進(jìn)而活化下游MAPKs級(jí)聯(lián)信號(hào)，導(dǎo)致AD發(fā)生。敲減MEKK2/3 或者使用二者的抑制劑均可有效遏制小鼠AD的發(fā)生發(fā)展。該研究明確了纖維肌細(xì)胞亞群在維持血管穩(wěn)態(tài)中的重要作用，表明Bestrophin3-MEKK2/3信號(hào)軸有望成為防治AD的有效新靶點(diǎn)。

▲血管平滑肌細(xì)胞Bestrophin3缺乏通過激活MEKK2/3-MAPK信號(hào)軸誘導(dǎo)自發(fā)性主動(dòng)脈夾層

我院心血管內(nèi)科張亭亭副研究員、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士研究生雷青青、官鑫等為該論文的共同第一作者，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院周家國教授、我院黃輝教授和廣東省中醫(yī)院范小平主任為該論文的共同通訊作者。我院為該論文第一完成單位。

該論文受國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合項(xiàng)目和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助。

?

原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063029

?

學(xué)者介紹：

黃輝，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、國家優(yōu)青，中大八院副院長，長期從事動(dòng)脈鈣化的新機(jī)制及防治的研究。先后主持多項(xiàng)重大科研項(xiàng)目，包括國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目國際合作交流項(xiàng)目、優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目和多個(gè)面上項(xiàng)目，科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題，中央軍委重點(diǎn)項(xiàng)目等，累計(jì)發(fā)表SCI期刊論文100余篇。

張亭亭，博士、副研究員、碩士生導(dǎo)師、深圳市高層次引進(jìn)人才，主要從事心血管疾病發(fā)病機(jī)制和防治靶點(diǎn)的研究。近年先后主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、廣東省區(qū)域聯(lián)合項(xiàng)目、博士后面上項(xiàng)目、深圳市科技計(jì)劃基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目、院內(nèi)創(chuàng)新人才項(xiàng)目等基金多項(xiàng)，研究成果已發(fā)表SCI論文8篇。

?

心血管內(nèi)科 張亭亭

科研科 潘海濱

?

?