動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因,，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和血管炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的首要環(huán)節(jié)。作為治療心血管疾病的一線用藥,，他汀類藥物是降血脂并減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病事件最有效的藥物之一,。研究表明，他汀類藥物通過誘導(dǎo)Kruppel樣因子2（KLF2）及其下游一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá),，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用,，但其調(diào)控KLF2和eNOS表達(dá)的分子機(jī)制仍不明確。

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine,，m6A）是真核生物mRNA序列內(nèi)部最為普遍的修飾方式之一,，可影響mRNA的可變剪接、轉(zhuǎn)運(yùn),、穩(wěn)定性和翻譯,，并參與調(diào)控多種重要的生命活動(dòng)。然而,，m6A修飾在他汀類藥物誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮保護(hù)功能方面的調(diào)控作用尚無報(bào)道,。

2022年3月17日，我院伍貴富,、張新霞教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院范文東教授團(tuán)隊(duì)在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology發(fā)表了題為“N6-Methyladenosine Demethylase FTO (Fat Mass and Obesity-Associated Protein) as a Novel Mediator of Statin Effects in Human Endothelial Cells”的研究論文,，揭示了他汀類藥物通過下調(diào)m6A去甲基化酶FTO的表達(dá)，上調(diào)KLF2和eNOS 轉(zhuǎn)錄本的m6A修飾,，進(jìn)而招募m6A reader 蛋白YTHDF3促進(jìn)KLF2和eNOS mRNA的穩(wěn)定性,，從而誘導(dǎo)KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用,。

▲他汀類藥物靶向降解新靶標(biāo)FTO發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用的新機(jī)制

該研究首次揭示了他汀類藥物通過蛋白酶體依賴的通路下調(diào)m6A去甲基化酶FTO的表達(dá),，從而誘導(dǎo)KLF2和eNOS 3′UTR的m6A修飾，并通過招募reader蛋白YTHDF3促進(jìn)KLF2和eNOS mRNA的穩(wěn)定,，最終促進(jìn)KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表達(dá)和NO的合成,，發(fā)揮血管保護(hù)作用。因此,，靶向FTO可能成為治療血管內(nèi)皮功能障礙的一種潛在的治療策略,。此外，由于FTO與肥胖等代謝疾病相關(guān),，該研究新發(fā)現(xiàn)FTO是他汀類藥物新的調(diào)控靶標(biāo),，可能為相關(guān)疾病的治療提供新思路。

我院為本論文第一完成單位,，我院研究生莫文韜,、陳子奇,、章小哲為本論文共同第一作者,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院范文冬教授,、我院伍貴富、張新霞教授為本論文共同通訊作者,。本研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng),、國家自然科學(xué)基金、深圳市重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)基金等的支持,。

原文鏈接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.121.317295

心血管內(nèi)科 魏麗君

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