動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因,，血管內(nèi)皮細胞功能紊亂和血管炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)生的首要環(huán)節(jié),。作為治療心血管疾病的一線用藥，他汀類藥物是降血脂并減少動脈粥樣硬化性心血管病事件最有效的藥物之一,。研究表明,，他汀類藥物通過誘導(dǎo)Kruppel樣因子2（KLF2）及其下游一氧化氮合酶（eNOS）的表達，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用,，但其調(diào)控KLF2和eNOS表達的分子機制仍不明確,。

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）是真核生物mRNA序列內(nèi)部最為普遍的修飾方式之一,，可影響mRNA的可變剪接,、轉(zhuǎn)運、穩(wěn)定性和翻譯，并參與調(diào)控多種重要的生命活動,。然而,，m6A修飾在他汀類藥物誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮保護功能方面的調(diào)控作用尚無報道。

2022年3月17日,，我院伍貴富,、張新霞教授團隊聯(lián)合中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院范文東教授團隊在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology發(fā)表了題為“N6-Methyladenosine Demethylase FTO (Fat Mass and Obesity-Associated Protein) as a Novel Mediator of Statin Effects in Human Endothelial Cells”的研究論文，揭示了他汀類藥物通過下調(diào)m6A去甲基化酶FTO的表達,，上調(diào)KLF2和eNOS 轉(zhuǎn)錄本的m6A修飾,，進而招募m6A reader 蛋白YTHDF3促進KLF2和eNOS mRNA的穩(wěn)定性，從而誘導(dǎo)KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表達,，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用,。

▲他汀類藥物靶向降解新靶標(biāo)FTO發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用的新機制

該研究首次揭示了他汀類藥物通過蛋白酶體依賴的通路下調(diào)m6A去甲基化酶FTO的表達，從而誘導(dǎo)KLF2和eNOS 3′UTR的m6A修飾,，并通過招募reader蛋白YTHDF3促進KLF2和eNOS mRNA的穩(wěn)定,，最終促進KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表達和NO的合成，發(fā)揮血管保護作用,。因此,，靶向FTO可能成為治療血管內(nèi)皮功能障礙的一種潛在的治療策略。此外,，由于FTO與肥胖等代謝疾病相關(guān),，該研究新發(fā)現(xiàn)FTO是他汀類藥物新的調(diào)控靶標(biāo)，可能為相關(guān)疾病的治療提供新思路,。

我院為本論文第一完成單位,，我院研究生莫文韜、陳子奇,、章小哲為本論文共同第一作者，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院范文冬教授,、我院伍貴富,、張新霞教授為本論文共同通訊作者。本研究得到了國家重點研發(fā)專項,、國家自然科學(xué)基金,、深圳市重點學(xué)科建設(shè)基金等的支持。

原文鏈接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.121.317295

心血管內(nèi)科 魏麗君

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