血管鈣化導(dǎo)致血管壁變硬和彈性回縮受損、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,、心臟后負(fù)荷增加,，是心血管死亡的重要病變，迄今為止,，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚,，缺乏有效治療手段，是臨床難題,。

2021年7月15日,，我院黃輝教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Investigation發(fā)表了題為“ALKBH1-demethylated DNA N6-methyladenine modification triggers vascular calcification via osteogenic reprogramming in chronic kidney disease”的文章，闡明了ALKBH1介導(dǎo)的DNA 6mA去甲基化修飾血管鈣化中的關(guān)鍵作用,，為血管鈣化的早期診斷和藥物開發(fā)提供了新的潛在靶分子,。

該研究以慢性腎臟病為研究模型，檢測了伴有或不伴有主動(dòng)脈弓鈣化的患者的白細(xì)胞中6mA水平，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞中6mA水平隨血管鈣化嚴(yán)重程度的增加而顯著降低,；在血管鈣化患者中,，ALKBH1 mRNA和蛋白水平明顯升高，而N6AMT1等表觀遺傳修飾酶表達(dá)無明顯差異,，表明主要是ALKBH1參與了鈣化過程的6mA修飾調(diào)控,，這些結(jié)果在慢性腎臟病小鼠模型中得以重復(fù)。同時(shí),，研究者利用敲低或過表達(dá)ALKBH1的腺相關(guān)病毒感染慢性腎臟病小鼠的動(dòng)脈,，發(fā)現(xiàn)敲低ALKBH1會(huì)抑制血管鈣化，過表達(dá)ALKBH1會(huì)促進(jìn)血管鈣化,。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)小鼠原代VSMC在過表達(dá)ALKBH1時(shí)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2)降低,，揭示了ALKBH1介導(dǎo)的成骨重編程和鈣化依賴于 BMP2。機(jī)制上,，ALKBH1去甲基化DNA 6mA修飾可以促進(jìn)八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(Oct4)與BMP2啟動(dòng)子結(jié)合并激活BMP2轉(zhuǎn)錄,，BMP2通過增加骨形成的決定性轉(zhuǎn)錄因子RUNX2表達(dá)來促進(jìn)VSMC成骨重編程和血管鈣化，該分子機(jī)制進(jìn)一步通過平滑肌特異性敲除Oct4所驗(yàn)證,。

該臨床研究建立了動(dòng)態(tài)減少的DNA 6mA修飾與血管鈣化進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián),；機(jī)制結(jié)果證明了ALKBH1去甲基化DNA 6mA修飾在慢性腎病中的鈣化影響。從臨床角度來看,，將來需要進(jìn)一步研究DNA 6mA水平作為早期診斷方法和ALKBH1抑制作為預(yù)防血管鈣化的潛在治療策略,。

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圖1. ALKBH1介導(dǎo)的DNA 6mA去甲基化修飾促進(jìn)血管鈣化

該研究成果發(fā)表后得到業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注，其中Rush University醫(yī)學(xué)院Jochen Reiser教授在同期雜志發(fā)表了題為“ALKBH1 reduces DNA N6-methyladenine to allow for vascular calcification in chronic kidney disease”高度評價(jià),，他們指出：“該研究為闡明血管鈣化的分子機(jī)制提供了新的見解,，也為其早期診斷提供了新的生物標(biāo)志物”。

博士生歐陽柳（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）,，蘇曉燕（東華醫(yī)院）,，黎文信（中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院），唐良秋（粵北醫(yī)院）,，為本文的共同第一作者,，黃輝教授為論文的獨(dú)立通訊作者。

原文鏈接 ：https://doi.org/10.1172/JCI146985

專題述評鏈接 ：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34263739/

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